Abstrakt

Aminophyllin-vermittelte Kardiotoxizität beim Zebrafisch

Hui Cao, Donghua Huang, Qiuxiang Cao, Yun Deng, Xiangding Chen

Hintergrund: Kardiotoxizität ist eine der Hauptnebenwirkungen, die zum Absetzen einer Aminophyllin-Behandlung führen. Die durch Aminophyllin vermittelte Kardiotoxizität und ihre zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch noch wenig erforscht. In jüngster Zeit hat sich der Zebrafisch als wertvolles Wirbeltiermodell zur Untersuchung der Arzneimitteltoxizität in vivo herausgestellt .

Methoden: Wildtyp-Zebrafisch-Embryonen ( Danio rerio ) wurden mit unterschiedlich konzentrierten Aminophyllin-Lösungen inkubiert. Anschließend wurden ihre Überlebensrate, Schlupfrate, Missbildungsrate, Körperlänge und der Abstand zwischen Sinus venös und Bulbus arteriosus (SV-BA) untersucht, um die potenzielle Entwicklungstoxizität und Kardiotoxizität einzuschätzen. Zusätzlich wurden die embryonalen Herzformen der Reporterlinien Tg (cmlc2: EGFP), vmhcEGFP-KI und Tg (fli1: EGFP) 48 Stunden nach der Befruchtung (HPF) bzw. 72 hpf analysiert. Zudem wurde In-situ -Hybridisierung verwendet, um die Expressionsniveaus von Herzmarkergenen wie cmlc2, amhc, vmhc und regulatorischen Faktoren während der frühen Herzentwicklung wie hand2, nkx2.5, gata4 sowie klappenentwicklungsbezogenen regulatorischen Faktoren wie notch1b, has2 und bmp4 zu untersuchen.

Ergebnisse: Nach der Behandlung mit Aminophyllin in einer Konzentration von 0,2 mg/ml oder mehr zeigten Zebrafischembryonen eine verringerte Herzfrequenz und einen vergrößerten Abstand zwischen SV-BA. Darüber hinaus schienen sich Blutzellen im Herzbereich anzusammeln, was zu Perikardödemen und anderen Vergiftungserscheinungen führte. Diese durch Aminophyllin vermittelten Kardiotoxizitäten waren zeit- und dosisabhängig. In-situ -Hybridisierungsanalysen ergaben eine veränderte Expression des Gens nkx2.5, das für die Herzentwicklung verantwortlich ist, und von Genen, die mit der Klappenentwicklung in Zusammenhang stehen, einschließlich notch1b und has2, die möglicherweise die durch Aminophyllin vermittelte Kardiotoxizität vermitteln.

Schlussfolgerung: Eine durch Aminophyllin verursachte Kardiotoxizität kann durch die Hemmung der Expression von Genen verursacht werden, die mit der Myokarddifferenzierung und Klappenentwicklung in Zusammenhang stehen.